Pravilnik o natančnejših pogojih za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil in ugotavljanju izpolnjevanja teh pogojev ter o postopku izdajanja ali odvzema potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse

3891. Pravilnik o natančnejših pogojih za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil in ugotavljanju izpolnjevanja teh pogojev ter o postopku izdajanja ali odvzema potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse

Na podlagi četrtega odstavka 68. člena, drugega odstavka 69. člena in tretjega odstavka 70. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08) ministrica za zdravje, v soglasju z ministrom za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano, izdaja

P R A V I L N I K 
o natančnejših pogojih za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil in ugotavljanju izpolnjevanja teh pogojev ter o postopku izdajanja ali odvzema potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse

(področje urejanja)

Ta pravilnik določa natančnejše pogoje, ki jih morajo izpolnjevati pravne in fizične osebe za pridobitev dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil za uporabo v humani medicini (v nadaljnjem besedilu: zdravila) in postopek ugotavljanja izpolnjevanja teh pogojev, postopek za spremembo pogojev, na podlagi katerih je bilo izdano dovoljenje za izdelavo ter postopek izdajanja ali odvzema potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse, v skladu z v skladu z Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 67), zadnjič spremenjeno z Direktivo 2008/29/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 11. marca 2008 o spremembi Direktive 2001/83/ES o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini, glede Komisiji podeljenih izvedbenih pooblastil (UL L št. 81 z dne 20. 3. 2008, str. 51), (v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/83/ES) in z Direktivo 2001/82/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 1), zadnjič spremenjeno z Direktivo 2004/28/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o spremembi Direktive 2001/82/ES o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 136 z dne 30. 4. 2004, str. 58) (v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/82/ES), Direktivo 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 4. aprila 2001 o približevanju zakonov in drugih predpisov držav članic v zvezi z izvajanjem dobre klinične prakse pri kliničnem preskušanju zdravil za ljudi (UL L št. 121 z dne 1. 5. 2001, str. 34), zadnjič spremenjeno z Uredbo (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 12. decembra 2006 o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L št. 378 z dne 27. 12. 2006, str. 1), (v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/20/ES), Direktivo Komisije 2003/94/ES z dne 8. oktobra 2003 o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v humani medicini v preskušanju (UL L št. 262 z dne 14. 10. 2003, str. 22; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2003/94/ES), Direktivo Komisije 2005/28/ES z dne 8. aprila 2005 o načelih in podrobnih smernicah za dobro klinično prakso v zvezi z zdravili v preskušanju za humano uporabo ter o zahtevah za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo ali uvoz takšnih izdelkov (UL L št. 91 z dne 9. 4. 2005, str. 13; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2005/28/ES) in Direktivo Komisije z dne 23. julija 1991 o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 228 z dne 17. 8. 1991, str. 70; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 91/412/EGS).

(izrazi in definicije)

Poleg izrazov in definicij, ki so opredeljeni v 5. in 6. členu Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08; v nadaljnjem besedilu: zakon), se v tem pravilniku uporabljajo še naslednji izrazi:

organ, pristojen za zdravila, je Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (v nadaljnjem besedilu: agencija);

aktivnosti izdelave zdravil so za potrebe tega pravilnika opredeljene kot izdelava aktivnih učinkovin, izdelava polizdelkov, izdelava končnih oblik v ožjem pomenu, primarno pakiranje, sekundarno pakiranje, sprostitev serij končnega zdravila, kontrola kakovosti in uvoz. Aktivnosti se delijo glede na namembnost zdravila, na aktivnosti izdelave humanih in veterinarskih zdravil. Aktivnosti se delijo glede na stopnjo razvoja, na aktivnosti izdelave zdravil in aktivnosti izdelave zdravil v kliničnem preskušanju. Aktivnosti izdelave končnih oblik v ožjem pomenu se delijo glede na farmacevtske oblike. Aktivnosti kontrole kakovosti se delijo glede na vrsto izvajanih testov. Aktivnosti izdelave zdravil vključujejo promet na debelo z zdravili do veletrgovca;

potrdilo o izvajanju dobre proizvodne prakse je potrdilo z omejenim rokom veljavnosti, ki predstavlja končno oceno skladnosti izvajanja aktivnosti, ki so bile predmet nadzora, z dobro proizvodno prakso;

EudraGMP je skupna baza pristojnih organov v Evropski uniji, v katero posamezni pristojni organi vnašajo izdana dovoljenja za izdelavo in potrdila o izvajanju dobre proizvodne prakse;

izdelovalec zdravila je imetnik dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil (v nadaljnjem besedilu: imetnik dovoljenja);

lokacija izdelave je omejen prostor, ki proti okolici predstavlja zaključeno celoto, in znotraj katerega imetnik dovoljenja opravlja aktivnosti izdelave zdravil;

navzkrižna kontaminacija pomeni onesnaževanje vhodne snovi ali izdelka z drugimi snovmi ali izdelki;

odgovorna oseba za sproščanje posamezne serije zdravila je oseba, ki s svojim podpisom zagotavlja, da je serija zdravila, ki se sprošča v promet, izdelana in se hrani v skladu z načeli dobre proizvodne prakse in dovoljenjem za promet z zdravilom;

sproščanje serije zdravila pomeni pregled vse relevantne dokumentacije z namenom ugotavljanja skladnosti serije z dovoljenjem za promet in dobro proizvodno prakso, ter podajanje končne ocene o ustreznosti serije;

Zbirka postopkov Skupnosti o nadzorih in izmenjavi podatkov – navodila in priporočila za delo inšpekcijskih organov na področju zdravil, ki jih za Evropsko komisijo izdaja Evropska agencija za zdravila in se nahaja na spletni strani Eudralex-a, ki je del spletnih strani Evropske komisije;

zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika zdravilne učinkovine ali placeba, ki se preskuša ali uporablja kot primerjava v kliničnem preskušanju, vključno z izdelki, ki že imajo dovoljenje za promet, vendar pa se uporabljajo ali pripravljajo (oblika ali pakiranje) drugače kot v dovoljeni obliki, ali ki se uporabljajo za indikacije, ki niso odobrene ali za pridobivanje dodatnih informacij o dovoljeni obliki.

(izdelava zdravil)

Zdravila lahko izdelujejo le imetniki dovoljenja za izdelavo zdravil, ki ga izda agencija.

Dovoljenje iz prejšnjega odstavka je potrebno za vse aktivnosti izdelave zdravil.

Pravne in fizične osebe morajo za pridobitev dovoljenja za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil izpolnjevati pogoje za izdelavo zdravil iz 67. člena zakona.

Pogoje za opravljanje dejavnosti izdelave zdravil morajo izpolnjevati tudi izdelovalci zdravil, ki izvajajo dejavnost uvoza zdravil, če v zvezi s temi zdravili opravljajo katerokoli aktivnost iz 2. točke prejšnjega člena.

Izdelovalec zdravila, ki izvaja dejavnost uvoza zdravila, mora zagotoviti, da so za vsako uvoženo serijo izvedena ustrezna analizna preverjanja, potrebna za zagotavljanje kakovosti zdravil v skladu z zahtevami dovoljenja za promet z zdravilom, in vsaka serija zdravila sproščena s strani odgovorne osebe za sproščanje.

Serije zdravil, na katerih so bila preverjanja iz prejšnjega odstavka izvedena v drugi državi članici Evropske unije, so oproščene ponovnih preverjanj.

(skladnost z dobro proizvodno prakso)

Izdelovalec zdravila zagotovi, da se postopki izdelave izvajajo v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse. Ta določba velja tudi za zdravila, ki so namenjena za izvoz ali iznos.

Izdelovalec zdravila, ki opravlja dejavnost uvoza zdravila oziroma zdravila v preskušanju, zagotovi, da so bila zdravila izdelana v skladu s standardi, ki so najmanj enakovredni standardom dobre proizvodne prakse, kot jih določa Skupnost, kot tudi, da so zdravila izdelali izdelovalci, ki imajo v svoji državi za to ustrezna dovoljenja.

(skladnost z dovoljenjem za promet z zdravilom)

Izdelovalec zdravila zagotovi, da se vsi delovni procesi izdelave zdravila, ki so predmet dovoljenja za izdelavo, izvajajo v skladu s podatki iz dovoljenja za promet z zdravilom.

V primeru zdravil v kliničnem preskušanju izdelovalec zdravil zagotovi, da so vsi postopki izdelave v skladu s podatki, ki jih agenciji predloži predlagatelj kliničnega preskušanja na podlagi drugega odstavka 9. člena Direktive 2001/20/ES.

(skladnost z dovoljenjem za izdelavo zdravil)

Izdelovalec zdravil lahko izdeluje samo zdravila oziroma zdravila v kliničnem preskušanju za katera ima veljavno dovoljenje za izdelavo zdravil.

Izdelovalec zdravil in zdravil v kliničnem preskušanju zagotovi, da so vsi postopki izdelave v skladu s podatki, ki jih predloži agenciji v postopku pridobitve ali spremembe dovoljenja za izdelavo.

(posodabljanje tehnoloških in kontrolnih postopkov)

Izdelovalec zdravila redno spremlja znanstveno-tehnični razvoj in posodablja tehnološke in kontrolne postopke izdelave zdravil.

Izdelovalec zdravila agenciji predloži vse spremembe tehnoloških in kontrolnih postopkov, ki zahtevajo spremembo dokumentacije, potrebne za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

(posebne zahteve)

Izdelovalec zdravila:

omogoči farmacevtskemu nadzorstvu nemoteno izvajanje dejavnosti v okviru pristojnosti in pravic, določenih z zakonom,

vzpostavi in vodi dokumentiran sistem, ki omogoča takojšen umik zdravila iz prometa skladno s predpisom, ki ureja odpoklic zdravil.

(sistem zagotavljanja kakovosti)

Izdelovalec zdravila vzpostavi in izvaja učinkovit sistem zagotavljanja kakovosti, v katerem je aktivno udeleženo vodstvo in osebje različnih notranjih organizacijskih enot.

(osebje)

Izdelovalec zdravila:

na vsakem mestu izdelave zagotovi zadostno število odgovornega in ustrezno usposobljenega osebja za zagotavljanje kakovosti;

v opisih del in nalog opredeli naloge in odgovornosti vodstvenega in nadzornega osebja, kot tudi oseb, ki so odgovorne za vzpostavitev in izvajanje dobre proizvodne prakse ter prikaže njihove hierarhične odnose v organizacijski shemi; organizacijske sheme in opisi del in nalog se potrdijo v skladu z notranjimi postopki izdelovalca.

Osebje iz prejšnjega odstavka mora imeti ustrezna pooblastila za opravljanje svojih dolžnosti v okviru sistema zagotavljanja kakovosti.

Izdelovalec zdravila osebju zagotovi začetno in nadaljnje izobraževanje, ki zlasti zajema teorijo in uporabo koncepta zagotavljanja kakovosti ter dobre proizvodne prakse, in, kadar je to primerno, posebne zahteve za proizvodnjo zdravil v preskušanju. Učinkovitost sistema izobraževanja se redno preverja.

Izdelovalec zdravila vzpostavi, vodi in posodablja higienske programe, ki so prilagojeni dejavnostim, ki se bodo izvajale. Ti programi zlasti vključujejo postopke, ki se nanašajo na zdravje, higiensko prakso in delovna oblačila za osebje.

(prostori in oprema)

Izdelovalec zdravila zagotovi, da se prostori in proizvodna oprema načrtujejo, izdelajo, namestijo, prilagodijo in vzdržujejo tako, da ustrezajo predvidenim postopkom.

Prostori in proizvodna oprema morajo biti načrtovani, razporejeni in upravljani tako, da se zmanjša tveganje napak na najmanjšo možno mero in omogoči učinkovito čiščenje in vzdrževanje z namenom izogibanja onesnaženju, navzkrižni kontaminaciji in vsem drugim dejavnikom, ki bi lahko neugodno vplivali na kakovost izdelka.

Prostore in opremo za uporabo v proizvodnih postopkih, ki odločilno vplivajo na kakovost izdelkov, je treba ustrezno opredeliti in validirati.

(dokumentacija)

Izdelovalec zdravila vzpostavi, vodi in posodablja sistem dokumentiranja, ki temelji na specifikacijah, proizvodnih sestavnicah, navodilih za izdelavo in pakiranje, postopkih ter poročilih, ki zajemajo vse proizvodne postopke. Dokumenti morajo biti jasni, brez napak in posodobljeni. Na voljo so vnaprej določeni postopki za proizvodne postopke in za pogoje, skupaj s posebnimi dokumenti za izdelavo vsake serije. Navedeni sklop dokumentov omogoča sledljivost izdelave vsake serije in sledenje spremembam, ki so bile uvedene med razvojem zdravila v preskušanju.

V vseh primerih, zlasti kadar se zdravila dajo v promet, mora usposobljena oseba potrditi v registru ali enakovrednem dokumentu, predpisanem za ta namen, da vsaka posamezna proizvodna serija izpolnjuje določbe tega člena; register ali njemu enakovreden dokument je treba posodabljati z vpisom novih podatkov v zvezi z opravljenim delom in pooblaščenim osebam agencije omogočiti vpogled vanj.

V primeru zdravil se dokumentacija o vsaki seriji hrani najmanj eno leto po datumu izteka roka uporabnosti zadevne serije ali najmanj pet let po izdaji potrdila iz prejšnjega odstavka, odvisno od tega, katero obdobje je daljše.

V primeru zdravil v preskušanju se dokumentacija o vsaki seriji hrani najmanj pet let po zaključku ali uradni prekinitvi zadnjega kliničnega preskušanja, v katerem je bila serija uporabljena. Sponzor ali imetnik dovoljenja za promet, kolikor gre za različni osebi, morata zagotoviti, da se evidenca, ki bi lahko bila potrebna še za naslednja dovoljenja za promet, shrani, kot je določeno za dovoljenje za promet.

Kadar se namesto pisnih dokumentov uporabijo elektronski, fotografski ali drugi sistemi obdelave podatkov, izdelovalec zdravila najprej validira te sisteme tako, da pokaže, da bodo podatki na prej navedenih nosilcih v času predvidenega obdobja shranjevanja ustrezno shranjeni.

Podatki, shranjeni v navedenih sistemih, morajo biti v čitljivi obliki in dosegljivi pooblaščenim osebam agencije.

Elektronsko shranjeni podatki so zaščiteni proti izgubi ali poškodbi podatkov, v obliki dvojnika ali varnostne kopije in prenosa na druge sisteme shranjevanja.

(proizvodnja)

Različni proizvodni postopki se izvajajo v skladu z vnaprej določenimi navodili in postopki in v skladu z dobro proizvodno prakso. Za medprocesne kontrole morajo biti na voljo ustrezna in zadostna sredstva. Vsi odmiki v procesu in neustreznosti izdelka se dokumentirajo in temeljito raziščejo.

Sprejmejo se ustrezni tehnični ali organizacijski ukrepi, da bi se preprečili navzkrižna kontaminacija in zamenjave. V primeru zdravil v kliničnem preskušanju se posebna pozornost nameni ravnanju z izdelki med postopkom in po vsakem postopku prikrivanja.

V primeru zdravil se validira vsaka nova izdelava ali pomembna sprememba postopka izdelave zdravila. Kritične faze proizvodnih postopkov se redno ponovno validirajo.

Pri izdelavi oziroma proizvodnji zdravil za klinično preskušanje je validacija odvisna od ravni razvoja izdelka in mora zajemati vsaj najbolj kritične faze izdelave oziroma proizvodnje, kot je na primer sterilizacija. Razvoj proizvodnega postopka mora biti natančno dokumentiran.

Vse faze oblikovanja in razvoja proizvodnega postopka se v celoti dokumentirajo.