Pravilnik o proizvodnji zdravil

3443. Pravilnik o proizvodnji zdravil

Na podlagi šestega odstavka 94. člena, četrtega odstavka 95. člena, tretjega odstavka 96. člena in šestega odstavka 99. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14) ministrica za zdravje izdaja

P R A V I L N I K
o proizvodnji zdravil

I. SPLOŠNE DOLOČBE

1. člen

(področje urejanja)

Ta pravilnik ureja podrobnejše pogoje, ki jih morajo izpolnjevati poslovni subjekti za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo zdravil za uporabo v humani in veterinarski medicini (v nadaljnjem besedilu: zdravila) in postopek ugotavljanja izpolnjevanja teh pogojev, postopek za spremembo pogojev, na podlagi katerih je bilo izdano dovoljenje za proizvodnjo zdravil ter postopek izdajanja ali razveljavitve potrdila o dobri proizvodni praksi, v skladu z:

1.

Direktivo Komisije z dne 23. julija 1991 o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 228 z dne 17. 8. 1991, str. 70);

2.

Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 67), zadnjič spremenjeno z Direktivo 2011/62/EU Evropskega parlamenta in Sveta z dne 25. oktobra 2012 o spremembi Direktive 2001/83/ES, kar zadeva farmakovigilanco (UL L št. 299 z dne 27. 10. 2012, str. 1);

3.

Direktivo 2001/82/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 1), zadnjič spremenjeno z Uredbo (ES) št. 596/2009 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 18. junija 2009 o prilagoditvi nekaterih aktov, za katere se uporablja postopek iz člena 251 Pogodbe, Sklepu Sveta 1999/468/ES glede regulativnega postopka s pregledom – Prilagoditev regulativnemu postopku s pregledom – Četrti del (UL L št. 188 z dne 18. 7. 2009, str. 14), razen v delu, ki se nanaša na uporabo zdravil in z uporabo povezano sledljivost zdravil in je urejen v zakonu, ki ureja veterinarska merila skladnosti;

4.

Direktivo Komisije 2003/94/ES z dne 8. oktobra 2003 o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini in zdravili za uporabo v humani medicini v preskušanju (UL L št. 262 z dne 14. 10. 2003, str. 22);

5.

Direktivo Komisije 2005/28/ES z dne 8. aprila 2005 o načelih in podrobnih smernicah za dobro klinično prakso v zvezi z zdravili v preskušanju za humano uporabo ter o zahtevah za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo ali uvoz takšnih izdelkov (UL L št. 91 z dne 9. 4. 2005, str. 13) in

6.

Uredbo (EU) št. 536/2014 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. aprila 2014 o kliničnem preskušanju zdravil za uproabo v humani medicini in razveljavitvi Direktive 2001/20/ES (UL L št. 158 z dne 27. 5. 2014, str. 1; v nadaljnjem besedilu: Uredba 536/2014/EU).

2. člen

(opredelitev izrazov)

Poleg izrazov in definicij, ki so opredeljeni v 5. in 6. členu Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14; v nadaljnjem besedilu: zakon), se v tem pravilniku uporabljajo tudi naslednji izrazi:

1.

Certificiranje serije zdravila je potrditev odgovorne osebe za sproščanje posameznih serij zdravil, da je serija proizvedena v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse in dovoljenjem za promet z zdravilom.

2.

Navzkrižna kontaminacija je onesnaževanje vhodne snovi ali izdelka z drugimi snovmi ali izdelki.

3.

Obvladovanje tveganj na področju kakovosti je sistematičen proces ocenjevanja, kontrole, obveščanja in pregleda tveganj za kakovost zdravila v celotnem življenjskem ciklusu zdravila. Poslovni subjekt zagotovi, da ocena tveganja za kakovost temelji na strokovnem znanju, izkušnjah s procesom, njen končni cilj pa je zaščita pacienta. Proces se lahko izvaja proaktivno ali retrospektivno. Načela za obvladovanje tveganj na področju kakovosti določajo smernice o obvladovanju tveganj na področju kakovosti ICH Q9 (»Quality Risk Management«), objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002873.pdf, ki opisujejo postopke in nudijo izbor metod ter orodij za izvajanje načel obvladovanja tveganj na področju kakovosti.

4.

Odgovorna oseba za sproščanje posameznih serij zdravil je oseba, ki s svojim podpisom zagotavlja, da je serija zdravila, ki se sprošča v promet, proizvedena in se shranjuje v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse in dovoljenjem za promet z zdravilom.

5.

Sproščanje serije zdravila je pregled dokumentacije z namenom ugotavljanja skladnosti serije z dovoljenjem za promet z zdravilom ter načeli in smernicami dobre proizvodne prakse, in podajanje končne ocene o ustreznosti serije oziroma certificiranje serije.

6.

Zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika zdravila z učinkovino ali placeba, ki se preskuša ali uporablja kot primerjava v kliničnem preskušanju, vključno z zdravili, ki že imajo dovoljenje za promet z zdravilom, vendar se uporabljajo ali pripravljajo za uporabo (oblika ali pakiranje) drugače kot v dovoljeni farmacevtski obliki, ali ki se uporabljajo za indikacije, ki niso odobrene ali za pridobivanje dodatnih informacij o dovoljeni farmacevtski obliki zdravila.

3. člen

(proizvodnja zdravil)

(1)

Zdravila na območju Republike Slovenije lahko proizvajajo le imetniki dovoljenja za proizvodnjo zdravil, ki ga izda Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (v nadaljnjem besedilu: JAZMP).

(2)

Dovoljenje iz prejšnjega odstavka je potrebno za vse aktivnosti proizvodnje zdravil, ki so določene z Zbirko postopkov Evropske unije, ki jo na svojih spletnih straneh objavi Evropska komisija (Compilation of Community Procedures on Inspection and exchange of Information; v nadaljnjem besedilu: Zbirka postopkov Evropske unije), v njenem vsakokrat veljavnem besedilu, in so objavljene v seznamu iz 20. člena tega pravilnika.

(3)

Poslovni subjekt za pridobitev dovoljenja za opravljanje aktivnosti proizvodnje zdravil izpolnjuje pogoje za proizvodnjo zdravil iz 91. člena zakona in tega pravilnika.

(4)

Dovoljenje za proizvodnjo zdravil se zahteva tudi za uvoz zdravil, ki je aktivnost proizvodnje zdravil, in je določena z Zbirko postopkov Evropske unije.

(5)

Proizvajalec zdravila, ki izvaja aktivnost uvoza zdravila, zagotovi, da so za vsako uvoženo serijo izvedena ustrezna analizna preskušanja, potrebna za zagotavljanje kakovosti zdravil v skladu z zahtevami dovoljenja za promet z zdravilom, in vsako serijo zdravila sprosti odgovorna oseba za sproščanje posameznih serij zdravila, razen če z mednarodnim sporazumom ni določeno drugače.

(6)

Za serije zdravil, na katerih so bila analizna preskušanja iz prejšnjega odstavka izvedena v drugi državi članici Evropske unije, ponovno analizno preskušanje ni potrebno.

II. NATANČNEJŠI POGOJI ZA PROIZVODNJO ZDRAVIL

4. člen

(skladnost z dobro proizvodno prakso)

(1)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se aktivnosti proizvodnje zdravil oziroma proizvodnje zdravil v preskušanju izvajajo v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse, ki jih sprejme in objavi Evropska komisija na svojih spletnih straneh.

(2)

Proizvajalec zdravil, ki opravlja aktivnost uvoza zdravil oziroma uvoza zdravil v preskušanju, zagotovi, da so bila zdravila proizvedena v skladu s standardi, ki so najmanj enakovredni standardom dobre proizvodne prakse, kot jih določa Evropska unija, in, da so zdravila proizvedli proizvajalci, ki imajo ustrezno in veljavno potrdilo o dobri proizvodni praksi, izdano v Evropski uniji, oziroma so bila zdravila sproščena v državah z veljavnim mednarodnim sporazumom.

(3)

Proizvajalec zdravil za področje transporta, vračil blaga, ocene kupcev in ponarejenih zdravil smiselno uporablja načela in smernice dobre distribucijske prakse, ki jih sprejme in objavi Evropska komisija na svojih spletnih straneh.

5. člen

(skladnost z dovoljenjem za promet z zdravilom)

(1)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se vsi delovni procesi proizvodnje zdravil, ki so predmet dovoljenja za proizvodnjo zdravil, izvajajo v skladu s podatki iz dovoljenja za promet z zdravilom.

(2)

Za zdravila v preskušanju proizvajalec zdravil zagotovi, da so vsi procesi proizvodnje zdravil v skladu s podatki, ki jih predloži predlagatelj kliničnega preskušanja na podlagi II. poglavja Uredbe 536/2014/EU.

6. člen

(skladnost z dovoljenjem za proizvodnjo zdravil)

(1)

Proizvajalec zdravil na območju Republike Slovenije lahko proizvaja samo zdravila in zdravila v preskušanju, za katera ima v skladu z drugim odstavkom 3. člena tega pravilnika dovoljenje za proizvodnjo zdravil.

(2)

Proizvajalec zdravil in zdravil v preskušanju zagotovi, da so vse aktivnosti proizvodnje v skladu s podatki, ki jih predloži JAZMP v postopku pridobitve ali spremembe dovoljenja za proizvodnjo zdravil.

7. člen

(posodabljanje tehnoloških in kontrolnih procesov)

Proizvajalec zdravil redno spremlja znanstveno-tehnični razvoj ter posodablja tehnološke in kontrolne procese proizvodnje zdravil in o spremembah, ki se nanašajo na spremembo pogojev za proizvodnjo zdravil, obvešča JAZMP v skladu z 28. členom tega pravilnika.

III. NAČELA IN SMERNICE DOBRE PROIZVODNE PRAKSE

8. člen

(načela in smernice dobre proizvodne prakse)

Proizvajalec zdravil opravlja proizvodnjo zdravil v skladu s Smernicami dobre proizvodne prakse (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary use; v nadaljnjem besedilu: načela in smernice dobre proizvodne prakse), ki so objavljene na spletnih straneh Eudralex, ki so del spletnih strani Evropske komisije.

9. člen

(sistem kakovosti proizvajalcev)

(1)

Proizvajalec zdravil vzpostavi, izvaja, redno pregleduje in posodablja učinkovit sistem kakovosti.

(2)

Za sistem kakovosti je odgovorno vodstvo proizvajalca zdravil, ki pri tem redno in dejavno sodeluje v času vzpostavitve ter tudi v času izvajanja, rednega preverjanja in posodabljanja sistema kakovosti. Proizvajalec zdravil ima izdelan poslovnik kakovosti ali njemu enakovreden dokument, ki opredeljuje osnovne podatke in aktivnosti proizvodnje zdravil. Vodstvo proizvajalca zdravil ima vzpostavljen postopek za redno pregledovanje sistema kakovosti.

(3)

Proizvajalec zdravil ima vpeljan sistem obvladovanja tveganj na področju kakovosti za vsa področja dobre proizvodne prakse, z jasno določenimi kritičnimi aktivnostmi.

10. člen

(osebje)

(1)

Proizvajalec zdravil ima, glede na obseg in zahtevnost proizvodnje zdravil, za izvajanje nalog zagotovljeno ustrezno število strokovno usposobljenega osebja. Osebne odgovornosti osebja so posamezniku jasne in razumljive ter zapisane v internih aktih, pogodbah in opisih del. Osebje upošteva načela in smernice dobre proizvodne prakse ter opravi začetno izobraževanje o dobri proizvodni praksi, ki vsebuje tudi navodila o higieni. Osebje pridobljeno znanje neprestano obnavlja.

(2)

Ključno osebje proizvajalca zdravil so v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse najmanj vodja proizvodnje, vodja kontrole kakovosti in odgovorna oseba za sproščanje posameznih serij zdravil. Proizvajalec zdravil med drugim zagotovi, da sta vodja proizvodnje in vodja kontrole kakovosti neodvisna drug od drugega.

(3)

Proizvajalec zdravil:

-

na vsakem posameznem mestu proizvodnje zagotovi zadostno število odgovornega in ustrezno usposobljenega osebja za zagotavljanje kakovosti in

-

v opisih del in nalog osebja opredeli naloge in odgovornosti vodstvenega in nadzornega osebja, kot tudi oseb, ki so odgovorne za vzpostavitev in izvajanje dobre proizvodne prakse, ter prikaže njihove hierarhične odnose v organizacijski shemi. Organizacijska shema ter opisi del in nalog se potrdijo v skladu z internimi postopki proizvajalca zdravil.

(4)

Osebje proizvajalca zdravil ima ustrezna pooblastila za opravljanje svojih nalog v okviru sistema kakovosti.

(5)

Proizvajalec zdravil osebju zagotovi začetno in nadaljnje izobraževanje, ki vključuje zlasti teorijo in uporabo koncepta zagotavljanja kakovosti ter dobre proizvodne prakse, in, kadar je to potrebno, tudi posebne zahteve za proizvodnjo zdravil v preskušanju. Učinkovitost sistema izobraževanja se redno preverja v skladu z internimi postopki proizvajalca zdravil.

(6)

Proizvajalec zdravil vzpostavi, vodi in posodablja higienske programe, ki so prilagojeni aktivnostim proizvodnje, ki se bodo izvajale, in vključujejo zlasti postopke, ki se nanašajo na zdravje, higiensko prakso in delovna oblačila za osebje.

11. člen

(prostori in oprema)

(1)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se prostori načrtujejo, izdelajo, prilagodijo in vzdržujejo tako, da ustrezajo predvidenim aktivnostim proizvodnje zdravil in zagotavljajo kar najboljšo zaščito pred vdorom insektov in drugih živali. Opremo razporedijo in upravljajo tako, da se zmanjša tveganje napak na najnižjo raven in omogočijo njihovo učinkovito čiščenje in vzdrževanje, z namenom izogibanja navzkrižni kontaminaciji in drugim dejavnikom, ki bi lahko negativno vplivali na kakovost zdravila.

(2)

Proizvajalec zdravil z umestitvijo proizvodnih prostorov v primerno okolje in ukrepi za zaščito proizvodnje zagotovi najmanjše tveganje za navzkrižno kontaminacijo materialov ali zdravil.

(3)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se prostori skrbno vzdržujejo in da zaradi popravil in vzdrževanja ni ogrožena kakovost materialov ali izdelkov. Proizvajalec zdravil zagotovi, da so prostori čisti in, kjer je potrebno, razkuženi po natančnih pisnih postopkih.

(4)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da osvetlitev, temperatura, vlaga in prezračevanje neposredno ali posredno ne ogrožajo zdravil med njihovo proizvodnjo in skladiščenjem ali vplivajo na pravilnost delovanja opreme.

(5)

Proizvajalec zdravil zagotovi dostop do prostorov za proizvodnjo zdravil, skladiščenje in kontrolo kakovosti zdravil tako, da onemogoči prehod nepooblaščenega osebja.

(6)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se oprema načrtuje, namešča in vzdržuje tako, da ustreza svojemu namenu. Proizvajalec zdravil zagotovi, da popravila in vzdrževanje opreme ne ogrožajo kakovosti izdelkov. Oprema je oblikovana tako, da omogoča enostavno, hitro in učinkovito čiščenje. Opremo je treba čistiti po natančno napisanih postopkih ter jo shranjevati le čisto in suho. Oprema je vgrajena tako, da prepreči nevarnost napak ali navzkrižne kontaminacije.

(7)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se opremo za pranje in čiščenje izbira in uporablja tako, da ni vir navzkrižne kontaminacije.

(8)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da oprema ne predstavlja nevarnosti za kakovost izdelka. Deli opreme, ki so v stiku z zdravilom, ne smejo biti reaktivni, aditivni ali absorptivni v tolikšni meri, da bi vplivali na kakovost zdravila.

(9)

Za proizvodnjo in kontrolo proizvajalec zdravil zagotovi tehtnice in merilno opremo s primernim območjem in natančnostjo, glede na aktivnosti proizvodnje zdravil. Merilna oprema, tehtnice in oprema za kontrolo so kalibrirane in preverjane v predpisanih časovnih presledkih in v skladu s strokovnimi metodami. Zapise o tem je treba hraniti v predpisanem obdobju.

(10)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da so v prostore in opremo vgrajeni cevovodi jasno označeni z navedeno vsebnostjo in, kjer je potrebno, smerjo toka. Cevi za destilirano, prečiščeno in, kjer je potrebno, za druge vode, se razkužijo v skladu s pisnimi postopki, ki podrobno določajo meje ukrepanja in potrebne ukrepe zaradi mikrobiološke kontaminacije.

Pravilnik o proizvodnji zdravil

Časovnica