Pravilnik o vrsti, obsegu in načinu analiznega,...

1243. Pravilnik o vrsti, obsegu in načinu analiznega, farmakološko-toksikološkega in kliničnega preskušanja zdravil za uporabo v veterinarski medicini

Na podlagi 29., 41., 45., 74. in 76. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02 – ZKrmi in 67/02) izdaja minister za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano

P R A V I L N I K o vrsti, obsegu in načinu analiznega, farmakološko-toksikološkega in kliničnega preskušanja zdravil za uporabo v veterinarski medicini

I. SPLOŠNE DOLOČBE

1. člen

Ta pravilnik določa vrsto, način in obseg:

-

analiznega preskušanja zdravil za uporabo v veterinarski medicini (v nadaljnjem besedilu: zdravila), ki je sestavni del vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, ter vsebino, način organiziranja in izvajanja analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti zdravila ob upoštevanju specifikacijskih meja in meril za oceno kakovosti zdravila;

-

farmakološko-toksikološkega preskušanja zdravil ter pogoje, ki jih morajo izpolnjevati preskuševalci, vrsto dokumentacije, ki zadeva preskušanje varnosti in preskušanje zaostankov, in je sestavni del vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom;

-

kliničnega preskušanja zdravil, postopka in vsebine dokumentacije za priglasitev kliničnega preskušanja, pravice in dolžnosti udeležencev v preskušanju ter pogoje, ki jih morajo izpolnjevati preskuševalci, vrsto dokumentacije, ki zadeva preskušanje učinkovitosti, in je sestavni del vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

2. člen

Analizno, farmakološko-toksikološko in klinično preskušanje zdravil oziroma preskušanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti ter preskušanje zaostankov, se izvaja v skladu z načeli dobre kontrolne laboratorijske prakse, dobre laboratorijske prakse in dobre klinične prakse v preskušanju zdravil.

3. člen

Vsi podatki, ki so pridobljeni z analiznim, farmakološko-toksikološkim in kliničnim preskušanjem zdravila oziroma preskušanjem kakovosti, varnosti in učinkovitosti ter preskušanjem zaostankov, in so pomembni za vrednotenje zadevnega zdravila, bodisi, da so za zdravilo ugodni ali neugodni, morajo biti vključeni v dokumentacijo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

4. člen

Za posamezne skupine zdravil ali za pripravo posameznih delov dokumentacije bo organ, pristojen za zdravila, na zahtevo predlagatelja izdal dodatna navodila predlagateljem vlog za pridobitev dovoljenja za promet ter predlagateljem preskušanj.

5. člen

Izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, imajo naslednji pomen:

1.

Nacionalni dodatek je slovenski dodatek k Evropski farmakopeji: Formularium Slovenicum (FS).

2.

EDQM je Evropska direkcija za kakovost zdravil, organ, pristojen za Evropsko farmakopejo.

3.

Imunološka zdravila so izdelki, ki povzročijo nastanek aktivne ali pasivne imunosti ali so namenjeni diagnosticiranju stanja imunosti in se uvrščajo med rizična zdravila.

4.

Analizno preskušanje zdravila je farmacevtsko-kemijsko, biološko in mikrobiološko preskušanje kakovosti zdravila.

5.

Kakovost zdravila je lastnost, ki se ugotovi z analizo kakovosti vseh sestavin, količinsko analizo najmanj vseh učinkovin in vključuje vse ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet.

6.

Specifikacija je seznam parametrov z mejami sprejemljivosti (specifikacijske meje) za posamezni parameter in z navedenimi analiznimi postopki oziroma referencami zanje.

7.

Specifikacijske meje so numerične meje, območja ali druga merila za posamezne parametre, ki jim mora zdravilo ustrezati, da je sprejemljivo za predvideno uporabo. Odobri jih organ, pristojen za zdravila, v postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom.

8.

Specifikacijske meje, ki veljajo do izteka roka uporabnosti, pomenijo zahteve, ki jim mora zdravilo ustrezati kadarkoli do izteka roka uporabnosti.

9.

Rutinski preskusi so vsi tisti preskusi, ki jih izvaja proizvajalec na vsaki seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.

10.

Nerutinski preskusi so tisti preskusi, ki jih proizvajalec zdravila izvaja z vnaprej predvideno pogostnostjo na vsaki n-ti seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.

11.

Posebni preskusi so preskusi, ki ciljno ugotavljajo prisotnost nepričakovanih onečiščenj in niso navedeni v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet.

12.

Organizacija kontrole kakovosti pomeni vse organizacijske aktivnosti v zvezi z načinom pridobivanja vzorcev, pridobivanjem potrebne dokumentacije in referenčnih standardov ter obveščanjem o rezultatih analiznega preskušanja zdravil.

13.

Uradni kontrolni laboratorij je laboratorij, ki ga imenuje minister, pristojen za veterinarstvo in je vključen v mrežo uradnih evropskih kontrolnih laboratorijev.

14.

Zaostanek je zdravilna učinkovina ali njeni metaboliti, ki ostanejo v mesu ali drugih živilih, pridobljenih iz živali, ki so jim bila dana zadevna zdravila.

15.

Zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika preiskovane in primerjane snovi, ki se uporablja v farmakološko-toksikološkem ali kliničnem preskušanju, vključno z zdravili, ki so že pridobila dovoljenje za promet in se uporabljajo v obliki ali pakiranju, ki se razlikuje od oblike ali pakiranja, ki je navedena v dovoljenju za promet, ali se uporabljajo za indikacije ali za ciljne živali, ki niso navedene v dovoljenju za promet ter za pridobitev novih podatkov o zdravilu.

16.

Farmakodinamska raziskava je raziskava, ki ima namen odkriti razlike, ki jih je povzročila preskušana snov na delovanje sistemov v organizmu, ne glede na to, ali gre za spremembe, na katerih temelji terapevtski učinek zdravila, ali za neželene škodljive učinke preiskovane snovi.

17.

Farmakokinetična raziskava je raziskava, ki ima namen preučiti dogajanja z učinkovino v telesu in vključuje raziskavo absorpcije, porazdelitve, biotransformacije in izločanja učinkovine.

18.

Toksikološka raziskava je raziskava, ki ima namen preučiti toksičnost zdravila ter vse nevarne ali neželene škodljive učinke, ki se lahko pojavijo na živalih pri določenem načinu uporabe oziroma odmerjanju.

19.

Vehikel (nosilec) je snov, ki določa farmacevtsko obliko zdravila, mu daje primerno maso ali primerno razredči zdravilno učinkovino. Vehikel je lahko tudi čista pitna voda ali krma.

20.

Ciljne živali so živali, ki jim je določeno zdravilo namenjeno, in so lahko iz skupine živali za proizvodnjo živil ali iz skupine hišnih živali.

21.

Živali za proizvodnjo živil so živali, katerih mleko, jajca, med, meso, tkiva in notranji organi se uporabljajo za prehrano ljudi.

22.

Hišne živali so psi, domače mačke, domače ptice, mali glodalci, terarijske, akvarijske in druge živali, ki se vzrejajo ali redijo za družbo, rekreacijo, varstvo ali pomoč človeku.

23.

Poskusna skupina živali je skupina ciljnih živali, ki je v poskusu testirana z zdravilom.

24.

Kontrolna skupina živali je skupina ciljnih živali, ki v poskusu dobiva placebo, ki je lahko tudi vehikel.

25.

Placebo je farmacevtska oblika zdravila brez učinkovine.

26.

Karenca je časovno obdobje, ki mora preteči od zadnjega dajanja zdravila živali ob predpisani uporabi pa do trenutka, ko zdravljeno žival lahko damo v redni zakol za proizvodnjo neoporečnih živil oziroma čas, v katerem se živalska tkiva, mleko, jajca in med zdravljenih živali ne smejo uporabljati za prehrano ljudi zaradi možne vsebnosti zaostankov zdravil nad najvišjimi dovoljenimi količinami zaostankov (MRL) zdravil v teh živilih.

27.

Klinično preskušanje zdravila je organizirano preučevanje zdravih in bolnih ciljnih živalih, ki ima namen odkriti ali potrditi klinične, farmakološke ali druge farmakodinamske in farmakokinetične učinke zdravila v preskušanju ali odkriti škodljive neželene učinke ali preučiti absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravila v preskušanju, s ciljem dokazati njegovo varnost in/ali učinkovitost. Za klinično preskušanje zdravila se šteje tudi klinični del raziskave biološke uporabnosti oziroma komparativne biološke uporabnosti oziroma bioekvivalence in klinični del raziskav zaostankov zdravila ali njegovih metabolitov v živilih živalskega izvora.

28.

Raziskava zaostankov je organizirano preučevanje zaostankov zdravil in njihovih metabolitov v živilih živalskega izvora.

29.

Multicentrično preskušanje je preskušanje, ki poteka v skladu z istim protokolom v več kot enem centru in z več kot enim raziskovalcem, ne glede na to, ali so centri v isti državi ali v različnih državah.

30.

Naročnik oziroma sponzor preskušanja je pravna ali fizična oseba, ki je odgovorna za začetek, vodenje in financiranje preskušanja.

31.

Preskuševalec zdravila je lahko pravna ali fizična oseba, ki ima dovoljenje za opravljanje veterinarske dejavnosti.

32.

Glavni raziskovalec je oseba, odgovorna za celoten potek kliničnega preskušanja na mestu preskušanja.

33.

Raziskovalec je oseba, odgovorna za njemu dodeljene aktivnosti v kliničnem preskušanju na določenem mestu preskušanja.

34.

Brošura za raziskovalca je dokument, ki vsebuje podatke o analiznem, farmakološko-toksikološkem in že opravljenem kliničnem preskušanju, ki so pomembni za zadevno preskušanje.

35.

Protokol preskušanja je dokument, ki vsebuje cilje, načrt, metodologijo preskušanja, način statistične obdelave in organizacijo kliničnega preskušanja v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju zdravil.

36.

Poročilo o kliničnem preskušanju je pisno poročilo o poteku, rezultatih in zaključkih preskušanja v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju.

37.

Neželen dogodek med preskušanjem je neželen medicinski dogodek, ki se je živalim poskusne ali kontrolne skupine zgodil med preskušanjem, in za katerega ni nujno, da je vzročno povezan s postopki v preskušanju.

38.

Presojevalec oziroma avditor je ustrezno usposobljena oseba, ki v imenu naročnika oziroma sponzorja preskušanja neodvisno presoja skladnost poteka vseh aktivnosti, ki so povezane s preskušanjem, s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso ter s predpisi.

39.

Nadzornik oziroma monitor je ustrezno usposobljena oseba, ki za potrebe sponzorja spremlja napredek kliničnega preskušanja in zagotavlja potek, zapisovanje in poročanje v skladu s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso ter s predpisi.

40.

Faza kliničnega preskušanja pomeni razvrstitev preskušanja v eno od štirih stopenj (I-IV), ki niso med seboj strogo ločene glede na namen in stopnjo razvoja zdravila v preskušanju.

41.

Neintervencijsko klinično preskušanje je preskušanje, pri katerem izbira bolnih ciljnih živali, način zdravljenja, določitev preiskav in spremljanje bolnih ciljnih živali v ničemer ne odstopa od ustaljenega načina zdravljenja.

42.

Evtanazija je usmrtitev živali na način, ki ga določajo predpisi o zaščiti živali, če je to potrebno v času trajanja ali ob zaključku kliničnega preskušanja.

II. ANALIZNO PRESKUŠANJE

6. člen

Način in postopki analiznega preskušanja zdravila morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka ob upoštevanju načel dobre kontrolne laboratorijske prakse in predpisov. Postopki morajo biti validirani. Potek in rezultati validacije morajo biti dokumentirani.

7. člen

Vsi postopki analiznega preskušanja zdravila morajo biti opisani tako, da jih je mogoče ponoviti v kontrolnih preskusih, opravljenih na zahtevo organa, pristojnega za zdravila, uradnega kontrolnega laboratorija ali pristojnega inšpekcijskega organa. Vsako posebno aparaturo in opremo je potrebno podrobno opisati in po možnosti priložiti njeno shemo. Sestava laboratorijskih reagentov mora biti dopolnjena s postopkom priprave, če je to potrebno.

II-A

VRSTA IN OBSEG DOKUMENTACIJE O ANALIZNEM PRESKUŠANJU ZDRAVIL, KI JE SESTAVNI DEL VLOGE ZA PRIDOBITEV DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

NEIMUNOLOŠKA ZDRAVILA

8. člen

Analizni oziroma farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom mora vsebovati naslednja poglavja:

-

sestava zdravila;

-

postopek izdelave;

-

kontrola kakovosti vhodnih snovi;

-

posebni ukrepi za preprečevanje prenosa živalskih spongiformnih encefalopatij;

-

kontrolni preskusi, ki se izvajajo v vmesnih fazah izdelave;

-

kontrola kakovosti končnega izdelka;

-

stabilnost;

-

biološka uporabnost oziroma bioekvivalenca (če je potrebno);

-

ocena ogroženosti okolja pri zdravilih, ki se uporabljajo istočasno na velikem številu živali (če je potrebno);

-

ocena ogroženosti okolja pri zdravilih, ki vsebujejo ali so sestavljeni iz gensko spremenjenih organizmov – GSO (če je potrebno);

-

ostale informacije.

1. Sestava zdravila

9. člen

Poglavje sestava zdravila mora vsebovati podatke o kakovostni in količinski sestavi zdravila, o stični ovojnini ter o farmacevtskem razvoju zdravila.

10. člen

Podatki o kakovostni sestavi zdravila morajo vsebovati navedbo ali opis:

-

zdravilne učinkovine oziroma zdravilnih učinkovin;

-

pomožnih snovi ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno z barvili, konzervansi, dodatki, stabilizatorji, zgoščevalci, emulgatorji, snovmi za izboljšanje okusa, arom itd.;

-

sestavin zunanjega dela zdravil, npr. želatinskih kapsul, ki jih bo žival zaužila ali prejela na kak drug način;

-

stične ovojnine in, kjer je primerno, načina zapiranja vsebnika, skupaj s podatki o pripomočkih, s katerimi se bo zdravilo dajalo in ki bodo na voljo skupaj z zdravilom.

11. člen

Za navedbo sestavin zdravil veljajo naslednja pravila:

-

za snovi, navedene v Evropski farmakopeji, se uporabi glavni naslov zadevne monografije z navedbo Evropske farmakopeje;

-

za snovi, ki niso navedene v Evropski farmakopeji, se uporabi glavni naslov zadevne monografije v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic Evropske unije (v nadaljnjem besedilu: EU) ali če tudi tu niso navedene, v drugi farmakopeji z navedbo farmakopeje;

-

za druge snovi se uporabi mednarodno nelastniško ime (INN), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija in ki ga lahko spremlja drugo nelastniško ime ali, če tega ni, kemijsko oziroma natančno znanstveno ime. Pri snoveh, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančnega znanstvenega imena, mora biti opisan način priprave in sestavine, iz katerih so bile pripravljene, ter navedeni vsi ostali potrebni podatki;

-

snovi rastlinskega izvora morajo biti poimenovane tudi z latinskim imenom.

12. člen

Barvila morajo biti označena s številom E, ki je navedeno v predpisu o barvilih.

13. člen

(1)

Podatki o količinski sestavi učinkovin v zdravilu se izražajo z maso ali s številom enot biološke aktivnosti bodisi na enoto odmerka ali na enoto mase ali prostornine za vsako učinkovino posebej, odvisno od farmacevtske oblike.

(2)

Enote biološke aktivnosti se uporabljajo za učinkovine, ki jih ni mogoče kemijsko popolnoma opredeliti. Uporabljajo se mednarodne (internacionalne) enote biološke aktivnosti (i. e.) po določilih Svetovne zdravstvene organizacije. Če mednarodne (internacionalne) enote biološke aktivnosti (i. e.) s strani Svetovne zdravstvene organizacije še niso določene, jih je potrebno izraziti tako, da dajejo nedvoumno informacijo o aktivnosti teh učinkovin.

(3)

Če je le mogoče, mora biti biološka aktivnost izražena na enoto mase ali prostornine.

(4)

Podatke o količinski sestavi učinkovin je potrebno dopolniti:

-

pri zdravilih za parenteralno uporabo z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake učinkovine v enoti ovojnine ob upoštevanju uporabne prostornine vsebnika (kjer je primerno, po rekonstituciji);

-

pri zdravilih, ki jih odmerjamo po kapljicah, z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako zdravilno učinkovino zdravila na število kapljic, ki ustrezajo 1 ml ali 1 g zdravila;

-

pri sirupih, emulzijah, zrncih in drugih farmacevtskih oblikah, ki jih je treba dajati v odmerjenih količinah, z maso ali enotami biološke aktivnosti vsake zdravilne učinkovine v odmerjeni količini.

(5)

Zdravilne učinkovine v obliki spojin z neaktivnim delom molekule ali derivatov morajo biti navedene količinsko z njihovo celotno maso, lahko pa, če je potrebno, z maso učinkovitega dela ali delov molekule. Navedba se mora skladati z odobrenimi podatki v državi, v kateri je za to zdravilno učinkovino že izdano dovoljenje za promet.

14. člen

(1)

Izbor zdravilne(ih) učinkovin(e), pomožnih snovi, stične ovojnine ter farmacevtske oblike mora biti utemeljen oziroma podprt z znanstvenimi podatki.

(2)

Navedeni in utemeljeni morajo biti tudi vsi presežki.

2. Postopek izdelave

15. člen

Postopek izdelave zdravila mora biti opisan tako, da daje ustrezen oris in strnjen pregled uporabljenih postopkov in mora vključevati najmanj naslednje:

-

navedbo različnih faz izdelave, in sicer tako, da je mogoče oceniti, ali bi lahko uporabljeni postopki izdelave farmacevtske oblike povzročili neželeno spremembo sestavin;

-

v primeru neprekinjene izdelave vse podatke o previdnostnih ukrepih, ki morajo biti sprejeti za zagotavljanje homogenosti in konsistentnosti končnega izdelka;

-

dejansko proizvodno sestavnico s količinskimi podatki vseh uporabljenih snovi. Količine pomožnih snovi so lahko navedene kot približne vrednosti, če je to potrebno zaradi farmacevtske oblike. Navedene morajo biti tudi vse snovi, ki se med tehnološkim postopkom odstranijo, in v končnem izdelku niso več prisotne. Navedeni in utemeljeni morajo biti vsi presežki;

-

podatke o fazah izdelave, v katerih se opravlja vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo, kadar drugi podatki v dokumentaciji kažejo, da so ti podatki potrebni za nadzor kakovosti končnega izdelka;

-

validacijo postopka izdelave, kadar se uporablja nestandardni postopek izdelave ali kadar je ta pomemben za kakovost izdelka;

-

pri sterilnih izdelkih podatke o uporabljenih sterilizacijskih in/ali aseptičnih postopkih.

3. Kontrola kakovosti vhodnih snovi

16. člen

(1)

Vhodne snovi so vse sestavine zdravila in njegove ovojnine, kot je navedeno v 10. členu tega pravilnika.

(2)

Navedeni morajo biti vsi potrebni podatki, ki se nanašajo na kontrolo kakovosti vseh uporabljenih snovi.

17. člen

(1)

Potrebno je predložiti podrobne podatke o izdelavi vhodnih učinkovin, ki jih za snovi, katerih monografije so vključene v Evropsko farmakopejo, lahko nadomesti certifikat ustreznosti monografiji Evropske farmakopeje, ki ga izda EDQM.

(2)

V primeru učinkovine, katere monografije ni v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopejah držav članic EU, ali v primeru učinkovine, katere monografija je vključena v eni od prej navedenih publikacij, vendar se pripravlja s postopkom, ki predvidoma pušča nečistote, ki niso navedene v farmakopeji, in zato monografija farmakopeje ni primerna za ustrezon kontrolo njene kakovosti, velja, da če predlagatelj ni hkrati tudi izdelovalec učinkovine, lahko izdelovalec učinkovine sam preda organu, pristojnemu za zdravila, glavno dokumentacijo o zdravilni učinkovini (DMF). Predlagatelju mora zagotoviti vse podatke, ki so potrebni za prevzem odgovornosti za zdravilo.

(3)

Izdelovalec učinkovine mora predlagatelju pisno potrditi, da bo zagotovil konsistentnost proizvodnih serij in da ne bo spreminjal proizvodnega postopka ali opisov specifikacij, ne da bi ga o tem obvestil. V primeru spremembe pa je potrebno dokumentacijo in podatke, ki utemeljujejo vlogo za spremembo, predložiti organu, pristojnemu za zdravila.

18. člen

Dokumentacija mora vključevati tudi rezultate kontrole kakovosti vhodnih snovi. Predloženi morajo biti analizni certifikati posameznih serij. Podatke o vhodnih snoveh je potrebno predložiti v skladu z določbami 19., 20., 21., 22., 23., 24., 25. in 27. člena tega pravilnika.

3.1. Farmakopejske vhodne snovi

19. člen

(1)

Kakovost uporabljenih vhodnih snovi, katerih monografije so v farmakopejah,mora ustrezati monografiji Evropske farmakopeje. Če v Evropski farmakopeji ni monografije za določeno snov, se uporabi monografija iz nacionalnega dodatka. Če tudi nacionalni dodatek te monografije ne vsebuje, se uporabi monografija iz farmakopej držav članic EU. V tem primeru je treba predložiti monografijo, ki jo po potrebi spremlja prevod, za katerega je odgovoren predlagatelj.

(2)

Za vhodne snovi, ki so opisane v Evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ali v farmakopejah držav članic EU, je mogoče opis analiznih postopkov nadomestiti s podrobnim napotilom na zadevno farmakopejo.

20. člen

V primeru vhodne snovi, katere monografija je v Evropski farmakopeji, nacionalnem dodatku ali v farmakopeji države članice EU, vendar se pripravlja s postopkom, ki predvidoma pušča nečistote, ki jih ni možno vrednotiti s farmakopejsko monografijo, je potrebno navesti nečistote, njihove najvišje dopustne meje vsebnosti in opisati ustrezen postopek preskušanja.

21. člen

Barvila morajo izpolnjevati zahteve iz predpisov o barvilih.

22. člen

(1)

Rutinski preskusi, opravljeni na vsaki seriji vhodnih snovi, morajo biti takšni, kot je navedeno v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Če se ne uporabljajo preskusi, ki so navedeni v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku ali v drugih farmakopejah, je treba dokazati, da vhodne snovi ustrezajo zahtevam glede kakovosti, ki so v teh publikacijah predpisane.

(2)

Če je specifikacija, ki jo vsebuje monografija Evropske farmakopeje, nacionalnega dodatka ali druge farmakopeje, nezadostna za zagotavljanje kakovosti snovi, lahko organ, pristojen za zdravila, od predlagatelja ali imetnika dovoljenja za promet z zdravilom zahteva ustreznejše specifikacije.

(3)

Organ, pristojen za zdravila, o tem obvesti organe, pristojne za zadevno farmakopejo. Predlagatelj ali imetnik dovoljenja za promet z zdravilom predloži podrobne podatke o navedenih pomanjkljivostih in o dodatnih specifikacijah organu, pristojnemu za zadevno farmakopejo.

(4)

Če vhodne snovi niso vključene v Evropsko farmakopejo, nacionalni dodatek ali v farmakopeje držav članic EU, je dovoljeno navajanje farmakopej tretjih držav. V tem primeru mora predlagatelj predložiti kopijo monografije, ki jo po potrebi spremljajo validacije postopkov preskušanja, opisanih v tej monografiji, ter prevod monografije.

3.2. Nefarmakopejske vhodne snovi

23. člen

(1)

Opis vhodnih snovi, katerih monografije niso vključene v farmakopejah, je treba podati v obliki monografije z naslednjimi odstavki:

-

Ime snovi, ki izpolnjuje pravila iz 11. člena tega pravilnika. Ime je potrebno dopolniti s sinonimi blagovne znamke ali sinonimi znanstvenega imena.

-

Opredelitev snovi mora biti dana v podobni obliki, kot je tista, ki se uporablja v monografijah Evropske farmakopeje. Če je potrebno, mora biti dana pojasnitev molekulske strukture. Naveden mora biti opis sinteznih postopkov. Če je snov mogoče opisati le z načinom priprave, mora biti opis dovolj podroben, da je razvidna stalna sestava in učinkovitost snovi.

-

Preskusi istovetnosti snovi, kjer je potrebno opisati vse postopke, ki se izvajajo v procesu izdelave snovi, ter vse preskuse, ki jih je treba opravljati rutinsko.

-

Preskusi čistote, ki jih je treba opisati glede na celotno količino predvidenih nečistot. Preskusi čistote morajo vključevati predvsem vrednotenje potencialno škodljivih nečistot. Po potrebi morajo biti vključeni preskusi tistih nečistot, ki bi v kombinaciji z ostalimi sestavinami zdravila lahko negativno vplivale na stabilnost zdravila ali povzročile nepravilne analizne rezultate.

-

Shranjevanje in označevanje, kjer je potrebno navesti vse posebne previdnostne ukrepe za shranjevanje in po potrebi najdaljši dovoljeni čas shranjevanja do ponovnega preskušanja.

(2)

Pri kompleksnejših snoveh rastlinskega ali živalskega izvora je treba razlikovati med primeri:

-

kjer je zaradi raznovrstnih in številnih farmakoloških učinkov potrebno kemijsko, fizikalno ali biološko vrednotenje glavnih sestavin;

-

kjer snovi vsebujejo eno ali več skupin zdravilnih učinkovin s podobnim delovanjem, ki jih je mogoče skupno ovrednotiti.

(3)

Pri uporabi snovi živalskega izvora je potrebno opisati ukrepe za zagotavljanje odsotnosti potencialno patogenih snovi.

24. člen

(1)

Ne glede na to, ali so učinkovine opisane v farmakopejah ali ne, je treba pod splošni opis učinkovin navesti naslednje podatke o fizikalno-kemijskih lastnostih učinkovin, ki lahko vplivajo na biološko uporabnost:

-

kristalinično obliko in hitrost raztapljanja;

-

velikost delcev (kjer je primerno);

-

stopnjo solvatacije;

-

porazdelitveni koeficient olje/voda.

(2)

Podatki, navedeni v prv, drugi in tretji alinei prejšnjega odstavka, se ne nanašajo na snovi, ki se uporabljajo samo v raztopinah ali drugih specifičnih farmacevtskih oblikah.

25. člen

(1)

Če se v izdelavi zdravil uporabljajo vhodne snovi, kot so mikroorganizmi, tkiva rastlinskega ali živalskega izvora, celice ali tekočine živalskega izvora, ali biotehnološko spremenjene celice, je potrebno opisati in dokumentirati izvor ter zgodovino vhodnih snovi. Opis vhodnih snovi mora vsebovati strategijo izdelave, postopke čiščenja oziroma inaktivacije skupaj z validacijo ter vsemi kontrolnimi postopki med izdelavo, ki so bili predvideni za zagotavljanje kakovosti, varnosti in konsistentnosti med serijami končnega izdelka.

(2)

Pri uporabi celične banke mora biti prikazano, da so lastnosti celic ostale nespremenjene v času prenosa v proizvodnjo in tudi pozneje.

(3)

Matične materiale, banke celic, zbire serumov in druge materiale biološkega izvora, in kjer je to mogoče, izvorne materiale, iz katerih se te snovi pridobivajo, je potrebno preskusiti na prisotnost tujih snovi.

(4)

Če potencialno patogenih tujih snovi ni možno odstraniti, se sme material uporabljati le, kadar nadaljnja obdelava zagotavlja, da jih je možno odstraniti in/ali inaktivirati, kar pa je potrebno validirati.

26. člen

Ustrezno je treba opisati tudi stično in zunanjo ovojnino. Pri stični ovojnini je treba predložiti podatke o vrsti materiala in njegovi sestavi, specifikacijah in rutinskih preskusih ter analizne certifikate posameznih serij.

4. Posebni ukrepi za preprečevanje prenosa živalskih spongiformnih encefalopatij

27. člen

Predlagatelj mora dokazati, da se zdravilo izdeluje v skladu z navodili za zmanjšanje tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije.

5. Kontrolni preskusi, ki se izvajajo v vmesnih fazah izdelave

28. člen

(1)

Dokumentacija mora vključevati podatke v zvezi s kontrolnimi preskusi izdelka, ki jih je mogoče izvršiti v vmesni fazi postopka izdelave.

(2)

Kadar pri preskušanju končnega izdelka ni vključeno vrednotenje vsebnosti vseh učinkovin (ali vseh pomožnih snovi, za katere veljajo enake zahteve kot za učinkovine), se lahko za preverjanje skladnosti s specifikacijskimi zahtevami izjemoma navedejo vsi potrebni preskusi v vmesnih fazah postopka izdelave, če ti preskusi dajejo vpogled v kakovost končnega izdelka.

(3)

Enako velja za primere, kadar je kontrola kakovosti končnega izdelka odvisna od preskusov medfazne kontrole, predvsem tedaj, kadar je zdravilo v bistvu opredeljeno s postopkom ali pripravo.

6. Kontrola kakovosti končnega izdelka

29. člen

(1)

Serija končnega izdelka obsega vse enote farmacevtske oblike, ki so narejene iz iste začetne količine snovi in so podvržene istim vrstam postopkov izdelave in/ali postopkov sterilizacije. V primeru neprekinjenega postopka izdelave je serija opredeljena z določenim časovnim obdobjem.

(2)

V dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom je treba navesti vse preskuse, ki se izvajajo na vsaki seriji končnega izdelka. Pri preskusih, ki se ne izvajajo rutinsko, je potrebno navesti pogostost preskušanja. Navedene morajo biti specifikacije končnega izdelka za sproščanje serij.

(3)

Kontrolo kakovosti končnega izdelka je treba izvajati v skladu z naslednjimi zahtevami:

-

pri kontroli končnega izdelka morajo biti upoštevane zahteve monografij Evropske farmakopeje za farmacevtske oblike. Če teh zahtev v Evropski farmakopeji ni, se upošteva nacionalni dodatek ali farmakopeje držav članic EU;

-

tudi če se uporabljajo analizni postopki in specifikacije, ki niso predpisani v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku ali v farmakopejah držav članic EU, je treba dokazati, da končni izdelek ustreza farmakopejskim zahtevam za zadevno farmacevtsko obliko.

6.1. Splošne lastnosti končnega izdelka

30. člen

(1)

Med preskuse končnega izdelka je treba vedno vključiti preskuse splošnih lastnosti izdelka v skladu z zahtevami Evropske farmakopeje za farmacevtske oblike. Ti preskusi morajo vključevati, kjer je to primerno, preskus enakomernosti mase, mehanske, fizikalne ali mikrobiološke preskuse, preskuse organoleptičnih lastnosti, kot so bistrost, barva, okus, ter preskuse fizikalnih lastnosti, kot so gostota, pH, lomni količnik in podobno. Za vsako od teh lastnosti mora predlagatelj v vsakem posameznem primeru navesti specifikacije.

(2)

Če pogoji preskusov, uporabljena oprema in standardi niso navedeni v Evropski farmakopeji, v nacionalnem dodatku oziroma v farmakopeji ene od držav članic EU, jih je potrebno podrobno in natančno opisati. Enako velja tudi za primere, pri katerih se ne uporabljajo analizne metode, opisane v teh farmakopejah.

(3)

Poleg tega je za trdne farmacevtske oblike za peroralno uporabo treba izvesti in vitro študije o hitrosti raztapljanja učinkovin(e). Te študije je potrebno opraviti tudi v primerih, ko gre za drugačne načine uporabe, če organ, pristojen za zdravila, ugotovi, da je to potrebno.

6.2. Istovetnost in vsebnost zdravilne učinkovine

31. člen

(1)

Preskusi istovetnosti in določanje vsebnosti učinkovin(e) se izvajajo na reprezentativnih vzorcih iz proizvodnje ali na naključno izbranih enotah končnega izdelka, ki morajo biti posamično preskušane. Biti morajo dovolj podrobno in natančno opisani, tako da jih je mogoče zlahka ponoviti.

(2)

V času izdelave je najvišja dopustna meja odstopanja od deklarirane vsebnosti učinkovine v končnem izdelku ± 5%, kolikor ni drugače ustrezno utemeljeno.

(3)

Glede na preskuse stabilnosti mora predlagatelj predlagati in utemeljiti najvišje dopustne meje odstopanja od deklarirane vsebnosti učinkovine v končnem izdelku do izteka predlaganega roka uporabnosti.

(4)

V določenih izjemnih primerih, ko gre za posebno zapleteno zmes z velikim številom ali nizko vsebnostjo učinkovin, kar bi zahtevalo zapleteno raziskavo in bi jo bilo težko izvesti v vsaki proizvodni seriji, se lahko izpusti preskus ene ali več učinkovin v končnem izdelku, pod pogojem, da se takšni preskusi opravljajo v vmesnih fazah postopka izdelave. Takšna poenostavitev se ne sme razširiti na vse učinkovine. Kljub poenostavitvi je treba predložiti analizni postopek za količinsko vrednotenje vseh učinkovin, ki omogoča organu, pristojnemu za zdravila preverjanje kakovosti zdravila v prometu.

(5)

In vivo ali in vitro biološki preskus je obvezen tedaj, kadar fizikalno-kemijske metode ne morejo dati ustreznih podatkov o kakovosti zdravila. Takšen preskus mora, kadar je to možno, vključevati referenčne materiale ter statistično analizo, ki omogoča izračun mej zaupanja. Kadar tovrstnih preskusov ni mogoče izvesti na končnem izdelku, jih je treba, če je le mogoče, opraviti v vmesni, čim poznejši fazi postopka izdelave.

(6)

Kadar se pri izdelavi zdravila uporablja precejšen presežek učinkovine in če je to primerno oziroma potrebno, mora biti v kontroli kakovosti končnega izdelka vključena kemijska in farmakološko-toksikološka raziskava sprememb učinkovine. Po možnosti morajo biti razpadni produkti navedeni, identificirani in količinsko ovrednoteni.

6.3. Istovetnost in vsebnost pomožnih snovi

32. člen

(1)

Pri pomožnih snoveh, pri katerih je to potrebno, morajo biti izvedeni vsaj preskusi istovetnosti. Analizni postopek za preskus istovetnosti barvil mora omogočati preverjanje skladnosti barvil s predpisi o dovoljeni uporabi barvil v zdravilih.

(2)

Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene meje vsebnosti konzervansov ter preskus zgornje dovoljene meje vsebnosti vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko povzročile neželene učinke. Obvezen je preskus zgornje in spodnje dovoljene meje vseh tistih pomožnih snovi, ki bi lahko vplivale na biološko uporabnost učinkovin, razen če je biološka uporabnost preverjena z drugimi ustreznimi preskusi.

6. 4. Preskusi varnosti pri kontroli kakovosti končnega izdelka

33. člen

Poleg farmakološko-toksikoloških preskusov v ustreznem delu zadevne dokumentacije je treba predložiti podrobne podatke o preskusih za ugotavljanje varnosti. To so preskusi sterilnosti, preskusi na odsotnost bakterijskih endotoksinov in ostalih pirogenov ter preskus lokalne tolerance zdravila pri živalih. Vključiti jih je treba povsod tam, kjer so potrebni za rutinsko preverjanje kakovosti izdelka.

7. Stabilnost

34. člen

(1)

Opisati je treba preskuse, s katerimi je bil določen rok uporabnosti zdravila, priporočeni pogoji shranjevanja in specifikacije, ki jim mora izdelek ustrezati do izteka roka uporabnosti.

(2)

Predloženi morajo biti rezultati študij, ki potrjujejo predlagani rok uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja in specifikacije, ki jim mora izdelek ustrezati do izteka roka uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja.

(3)

Če so sestavine končnega izdelka podvržene razpadu, je treba to navesti in opisati metode za kakovostno in količinsko spremljanje razpadnih produktov, pri čemer mora biti določena najvišja dopustna meja vsebnosti razpadnih produktov do izteka roka uporabnosti.

(4)

Kjer obstaja nevarnost interakcije zdravila in stične ovojnine, je treba o tem predložiti raziskave, zlasti pri farmacevtskih oblikah za parenteralno uporabo ali pršilih za notranjo uporabo.

(5)

V primeru predmešanic za izdelavo medicinirane krme je potrebno obvezno navesti informacijo o roku uporabnosti medicinirane krme, ki se izdeluje iz teh predmešanic v skladu s priporočenimi navodili za uporabo.

(6)

Pri zdravilih, ki jih je potrebno pred uporabo rekonstituirati, je treba navesti predlagan rok uporabnosti izdelka, rekonstituiranega v skladu s priporočili. Potrebno je predložiti podatke, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti.

(7)

V primeru vial z večkratnim odmerkom je potrebno predložiti podatke o stabilnosti, ki bodo utemeljili rok uporabnosti zdravila v viali po tem, ko je bila zaporka prvič prebodena.

(8)

Zaključek preskusov stabilnosti mora vsebovati rezultate analiz, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti v priporočenih pogojih shranjevanja ter specifikacije končnega izdelka do izteka roka uporabnosti.

8. Biološka uporabnost oziroma bioekvivalenca

35. člen

Če je potrebno, morajo biti predloženi tudi podatki o biološki uporabnosti oziroma bioekvivalenci, ki zadevajo ustrezna poglavja kliničnega dela dokumentacije. Podatki o biološki uporabnosti oziroma bioekvivalenci morajo ustrezati stanju doseženega znanstvenega napredka.

9. Ocena ogroženosti okolja pri tistih zdravilih, ki se istočasno uporabljajo na velikem številu živali

36. člen

Pri tistih zdravilih, ki se istočasno uporabljajo na velikem številu živali, se izdela ocena ogroženosti okolja v primeru, če ta ni dana v farmakološko-toksikološkem delu dokumentacije, ki zadeva preskuse varnosti.

10. Ocena ogroženosti okolja pri tistih zdravilih, ki vsebujejo ali so sestavljena iz gensko spremenjenih organizmov (GSO)

37. člen

Pri zdravilih, ki vsebujejo ali so se sestavljena iz gensko spremenjenih organizmov (GSO) se izdela ocena ogroženosti okolja v primeru, če ta ni podana v farmakološko-toksikološkem delu dokumentacije, ki zadeva preskuse varnosti.

11. Ostale informacije

38. člen

V tem poglavju se predložijo vse ostale potrebne informacije, ki ne spadajo v prejšnja poglavja, in se nanašajo na farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije o zdravilu.

POSEBNOSTI, KI SE NANAŠAJO NA IMUNOLOŠKA ZDRAVILA

39. člen

Farmacevtsko-kemijski, biološki in mikrobiološki del dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z imunološkim zdravilom mora vsebovati enaka poglavja, kot so predpisana za neimunološko zdravilo in navedena v 8. členu tega pravilnika.

1. Sestava zdravila

40. člen

(1)

Podatki o kakovostni sestavi vseh sestavin zdravila morajo vsebovati navedbo ali opis:

-

zdravilne učinkovine oziroma zdravilnih učinkovin,

-

dodatkov (adjuvantov),

-

pomožnih snovi, ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno s konzervansi, stabilizatorji, emulgatorji, barvili, snovmi za izboljšanje okusa in aromami, označevalci itd.,

-

sestavin farmacevtskih oblik, ki jih dajemo živalim.

(2)

Podatke iz prejšnjega odstavka je treba dopolniti z ustreznimi podatki o vsebniku in, kjer je primerno, načinu zapiranja vsebnika, skupaj s podatki o pripomočkih, s katerimi se bo zdravilo dajalo, in ki bodo na voljo skupaj z zdravilom.

41. člen

Za navedbo sestavin imunoloških zdravil veljajo pravila iz 11. člena tega pravilnika.

42. člen

Barvila morajo biti označena s številom E, kot je določeno v predpisu o barvilih.

43. člen

(1)

Če je mogoče, morajo podatki o količinski sestavi zdravilnih učinkovin vključevati število mikroorganizmov, vsebnost specifičnih beljakovin, maso, število mednarodnih (internacionalnih) enot (i. e.) ali enot biološke aktivnosti, bodisi na enoto odmerka ali prostornine. Pri dodatkih in pomožnih snoveh morajo vključevati maso ali prostornino za vsakega posebej, ob upoštevanju podatkov, opisanih v poglavju o postopku izdelave.

Če je definirana mednarodna enota za biološko aktivnost, jo je treba uporabiti.

(2)

Enote biološke aktivnosti, za katere ne obstajajo objavljeni podatki, morajo biti podane na način, ki omogoča nedvoumno informacijo o aktivnosti sestavin, npr. navedbo imunološkega učinka, na katerem temelji metoda vrednotenja.

(3)

Izbor zdravilne(ih) učinkovin(e), dodatkov, pomožnih snovi, stične ovojnine ter farmacevtske oblike morajo biti utemeljeni oziroma podprti z znanstvenimi podatki. Navedeni in utemeljeni morajo biti tudi vsi presežki. Dokazati je potrebno učinkovitost uporabljenih konzervansov.

2. Postopek izdelave

44. člen

Postopek izdelave zdravila mora biti opisan tako, da daje ustrezen opis in strnjen pregled uporabljenih postopkov ter mora vključevati najmanj:

-

navedbo različnih faz izdelave (vključno s postopki čiščenja), tako da je mogoča ocena ponovljivosti postopka izdelave ter tveganja neželenih učinkov na končne izdelke, kot je na primer mikrobiološka kontaminacija;

-

v primeru neprekinjene izdelave vse podatke o previdnostnih ukrepih za zagotavljanje homogenosti in konsistentnosti vsake proizvodne serije končnega izdelka;

-

navedbo snovi, ki se uporabljajo v izdelavi in jih med procesom ni možno popolnoma odstraniti;

-

podatke o mešanju s podrobnimi podatki o količini vseh uporabljenih snovi;

-

podatke o fazah izdelave, v katerih se izvaja vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo.

3. Izdelava in kontrola kakovosti vhodnih snovi

45. člen

(1)

Vhodna snov pomeni vse sestavine, ki so bile uporabljene v izdelavi zdravila. Gojišča za celične kulture, ki se uporabljajo pri izdelavi zdravilne učinkovine, se štejejo kot ena vhodna snov.

(2)

Glede kontrole kakovosti vhodnih snovi imunoloških zdravil se uporabljajo določbe 16., 17. in 18. člena tega pravilnika.

3.1. Farmakopejske vhodne snovi

46. člen

Za farmakopejske vhodne snovi veljajo določbe 19., 20., 21. in 22. člena tega pravilnika.

3.2. Nefarmakopejske vhodne snovi

3.2.1. Vhodne snovi biološkega izvora

47. člen

(1)

Za vhodne snovi biološkega izvora je potreben opis v obliki monografije.

(2)

Kadarkoli je to mogoče, mora izdelava cepiva temeljiti na sistemu matične serije in na vzpostavljenih celičnih bankah. Pri serumih je potrebno navesti podatke o izvoru, splošnem zdravstvenem in imunološkem stanju uporabljenih živali; treba je uporabljati opredeljeno zajetje izvornega materiala.

(3)

Opisati in dokumentirati je treba izvor in zgodovino vhodnih snovi. Pri genetsko pridobljenih vhodnih snoveh morajo biti podani podatki o začetnih celicah ali sevih, sestavi ekspresijskega vektorja (ime, izvor, funkcija replikona, ojačevalec promotorja in drugi regulacijski elementi), kontroli zaporedja vrinjene DNK ali RNK, oligonukleotidnem zaporedju plazmidnega vektorja v celicah, plazmidu, uporabljenem za kotransfekcijo, dodanih ali odstranjenih genih, bioloških lastnostih končnega konstrukta in njegovih izraženih genih, številu kopij in njihovi genetski stabilnosti.

(4)

Matične materiale, vključno s celičnimi bankami ter zajetji seruma za proizvodnjo antiseruma je treba preskusiti na istovetnost in prisotnost tujih snovi.

(5)

Za vsako fazo postopka izdelave je treba predložiti informacije o uporabljenih snoveh biološkega izvora, ki morajo vsebovati:

-

podatke o izvoru materiala;

-

podrobnosti o predelavi, čiščenju in inaktivaciji, vključno s podatki o validaciji in medprocesni kontroli;

-

podrobnosti o vseh preskusih kontaminacije, izvedenih na vsaki seriji snovi.

(6)

V primeru dokaza ali suma na prisotnost tujih snovi je potrebno material zavreči ali ga uporabiti le v izjemnih primerih, kadar nadaljnja obdelava zagotavlja odstranitev ali/in inaktivacijo teh snovi, kar mora biti dokazano z validacijo.

(7)

Pri uporabi celičnih bank mora biti dokazano, da so lastnosti celic ostale nespremenjene tudi po zadnjem prenosu (pasaži) v procesu izdelave.

(8)

Pri živih oslabljenih cepivih je potrebno dokazati stalnost oslabljenih lastnosti matičnega materiala.

(9)

Če je treba, se uradnemu kontrolnemu laboratoriju dostavijo vzorci vhodne biološke snovi ali reagenti za analizno preskušanje.

3.2.2. Vhodne snovi nebiološkega izvora

48. člen

Navesti je treba opis v obliki monografije z naslednjimi poglavji:

-

ime vhodnega materiala, ki izpolnjuje pravila iz 11. člena tega pravilnika in mora biti dopolnjeno s sinonimom blagovne znamke ali sinonimom znanstvenega imena;

-

opis snovi v obliki, kot je v Evropski farmakopeji;

-

funkcija vhodne snovi;

-

preskusi istovetnosti;

-

preskus čistote, ki vključuje vrednotenje celotne količine predvidenih nečistot in potencialno škodljivih posameznih nečistot. Po potrebi morajo biti vključeni preskusi tistih nečistot, ki bi v kombinaciji z ostalimi sestavinami zdravila lahko negativno vplivale na stabilnost zdravila ali povzročile napačne rezultate analiz. Dan mora biti opis analiznih postopkov za vrednotenje čistote na vsaki posamezni seriji vhodne snovi;

-

posebni previdnostni ukrepi za shranjevanje in po potrebi najdaljši dovoljeni čas shranjevanja.