Pravilnik o postopkih glede dovoljenja za promet z...

2761. Pravilnik o postopkih glede dovoljenja za promet z zdravilom

Na podlagi 16., 21. in 22. člena Zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02 – ZKrmi, 67/02 in 47/04 – ZdZPZ) izdaja minister za zdravje

P R A V I L N I K
o postopkih glede dovoljenja za promet z zdravilom

I. SPLOŠNE DOLOČBE

1. člen

Ta pravilnik v skladu z Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, z vsemi spremembami, v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/83/ES), Uredbo Komisije (ES) št. 1084/2003 z dne 3. junija 2003 o pregledu sprememb pogojev dovoljenja za promet z zdravili za ljudi in zdravili za uporabo v veterinarski medicini, ki ga je izdal pristojni organ države članice (UL L št. 159 z dne 27. 6. 2003, z vsemi spremembami, v nadaljnjem besedilu: Uredba Komisije (ES) št. 1084/2003) in Uredbo Sveta (EGS) št. 2309/93 z dne 22. julija 1993, ki določa postopke Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za ljudi in za uporabo v veterini ter ustanavlja Evropsko agencijo za vrednotenje zdravil (UL L št. 214 z dne 24. 8. 1993, z vsemi spremembami, v nadaljnjem besedilu: Uredba Sveta (EGS) št. 2309/93) ureja:

-

vsebino predloga, postopek in pogoje za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom (v nadaljnjem besedilu: dovoljenje za promet) v Republiki Sloveniji;

-

obliko in vsebino zahtevane dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom;

-

postopek z medsebojnim priznavanjem dovoljenj za promet ter način reševanja arbitražnih postopkov;

-

postopek in vsebino dokumentacije, potrebne za podaljšanje dovoljenja za promet;

-

postopek in vsebino dokumentacije, potrebne za spremembo dokumentacije oziroma dovoljenja za promet;

-

postopek in vsebino dokumentacije, potrebne za prenos dovoljenja za promet na drugo pravno ali fizično osebo;

-

postopek za prenehanje veljavnosti dovoljenja za promet in vsebino dokumentacije, potrebne za prenehanje veljavnosti na predlog imetnika dovoljenja za promet.

2. člen

Izrazi uporabljeni v tem pravilniku imajo naslednji pomen:

1.

Zakon je Zakon o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02 – ZKrmi, 67/02 in 47/04 – ZdZPZ);

2.

Agencija je Agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke in je pristojni organ za vodenje postopkov iz tega pravilnika;

3.

nacionalni postopek za pridobitev dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji je postopek za pridobitev dovoljenja za promet, za katera ni obvezen centralizirani postopek in ki bodo pridobila dovoljenje za promet le v Republiki Sloveniji kot državi članici Evropske unije (v nadaljnjem besedilu: EU);

4.

postopek z medsebojnim priznavanjem dovoljenj za promet je postopek za pridobitev dovoljenja za promet, ki je obvezen za zdravila, ki se ne obravnavajo po centraliziranem postopku izdaje dovoljenja za promet in, ki bodo na trgu v več kot eni državi članici EU, kot to določa Direktiva 2001/83/ES. Ločimo dve podvrsti tega postopka:

–

postopek z medsebojnim priznavanjem, ki se začne v zadevnih državah članicah po pridobitvi dovoljenja za promet v referenčni državi članici,

–

postopek z medsebojnim priznavanjem, ki se začne hkrati v referenčni in zadevnih državah članicah in se imenuje decentralizirani postopek;

5.

centralizirani postopek je postopek pridobitve dovoljenja za promet v EU kakor ga določa Uredba Sveta (EGS) št. 2309/93. Ovrednotenje zdravila je v pristojnosti Evropske agencije za vrednotenje zdravil (v nadaljnjem besedilu: EMEA). Izid postopka je obvezen za vse države članice EU;

6.

referenčna država članica je tista država članica EU, ki je prva ovrednotila zdravilo in pripravila oceno o zdravilu oziroma tista, ki jo izbere predlagatelj;

7.

zadevna država članica je tista država članica EU, ki je vključena v postopek z medsebojnim priznavanjem dovoljenja za promet in ocene o zdravilu, ki ga je pripravila referenčna država članica;

8.

Odbor za lastniška zdravila (v nadaljnjem besedilu: Odbor) je strokovni organ pri EMEA, ki ga sestavljajo priznani strokovnjaki s področij farmacije, medicine, farmakologije in drugi strokovnjaki držav članic EU.

3. člen

Po centraliziranem postopku poteka pridobitev dovoljenja za promet za naslednja zdravila:

A)

zdravila, za katera je centralizirani postopek v EU obvezen:

-

zdravila, izdelana s tehnologijo rekombinantne DNK;

-

zdravila izdelana s kontrolirano ekspresijo genov, ki kodirajo biološko aktivne proteine pri prokariontih in evkariontih, vključno s transformiranimi sesalskimi celicami;

-

zdravila izdelana iz hibridomov in z metodami monoklonskih protiteles;

-

zdravila sirote;

B)

zdravila za katera je centralizirani postopek v EU možen, ni pa obvezen in so naslednja:

-

zdravila izdelana z drugim biotehnološkim postopkom, ki vsebujejo pomembno inovacijo;

-

zdravila, ki se uporabijo na način, ki predstavlja pomembno inovacijo;

-

zdravila, za katera je predlagana popolnoma nova, terapevtsko pomembna indikacija;

-

terapevtsko pomembna zdravila, ki vsebujejo radioaktivne izotope;

-

nova zdravila izdelana iz človeške krvi ali plazme;

-

zdravila izdelana s tehnologijo, ki predstavlja pomemben tehnološki napredek;

-

zdravila, ki vsebujejo novo učinkovino, ki še nima dovoljenja za promet v EU.

V primeru zdravil z dovoljenjem za promet, pridobljenim po centraliziranem postopku, tudi postopki podaljšanja, prijave sprememb že izdanega dovoljenja za promet in preklica ali začasnega odvzema dovoljenja za promet, potekajo na EMEA.

4. člen

Zdravilo sirota je tisto zdravilo, ki ga kot tako določi Evropska komisija na podlagi mnenja EMEA v skladu z naslednjimi merili:

a)

da je namenjeno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarne ali kronično izčrpavajoče bolezni, ki prizadene največ pet od deset tisoč oseb v EU, ko se vloži predlog, ali

da je namenjeno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarne, resno izčrpavajoče ali resne in kronične bolezni v EU ter ni verjetno, da bi trženje zdravila v EU brez spodbud ustvarilo zadosti dohodka za upravičenje naložbe;

in

b)

da ne obstaja nobena zadovoljiva metoda za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje omenjene bolezni, odobrena v EU oziroma, če taka metoda obstaja, da bo zdravilo pomembno koristilo obolelim.

Za zdravila sirote velja tržna ekskluzivnost, ki pomeni, da agencija v obdobju 10 let od izdaje dovoljenja za promet z zdravilom siroto:

-

ne bo izdala drugega dovoljenja za promet s podobnim zdravilom in

-

ne bo izdala dovoljenja za razširitev obstoječega dovoljenja za promet z zdravilom na isto terapevtsko indikacijo za podobno zdravilo.

To obdobje se sme skrajšati na šest let, če EMEA za zdravilo siroto ugotovi, da ne izpolnjuje več meril, določenih v prejšnjem odstavku.

Ne glede na prejšnji odstavek se podobnemu zdravilu dovoljenje za promet lahko za isto terapevtsko indikacijo izjemoma izda, če:

a)

je imetnik dovoljenja za promet izvirnega zdravila sirote dal svoje soglasje drugemu predlagatelju, ali

b)

imetnik dovoljenja za promet izvirnega zdravila sirote ni sposoben dobavljati v zadostnih količinah, ali

c)

drugi predlagatelj v svojem predlogu lahko utemelji, da je njegovo zdravilo, čeprav je podobno zdravilu siroti, ki že ima dovoljenje, varnejše, učinkovitejše ali kako drugače klinično boljše.

Podobno zdravilo v smislu primerjanja pri zdravilih sirotah pomeni zdravilo s podobno učinkovino ali učinkovinami, kot jo/jih vsebuje zdravilo sirota z izdanim dovoljenjem za promet, in ki je namenjeno za isto terapevtsko indikacijo.

Podobna učinkovina v smislu primerjanja pri zdravilih sirotah pomeni enako učinkovino ali učinkovino z enakim bistvenim aktivnim delom molekule (vendar pa ne nujno s povsem enakimi strukturnimi deli molekule) in ki učinkuje po enakem mehanizmu.

To vključuje:

a)

izomere, zmesi izomer, komplekse, estre, soli in nekovalentne derivate izvirne učinkovine ali učinkovino, ki se od izvirne razlikuje le v manjših spremembah molekulske strukture, kakršna je strukturni analog,

ali

b)

enako makromolekulo ali makromolekulo, ki se razlikuje od izvirne v spremembah molekulske strukture, kot npr.:

i)

proteini, če:

-

je razlika nastala na ravni transkripcije ali translacije,

-

je razlika v strukturi nastala po translaciji (posttranslacijske modifikacije, na primer različni vzorci glikozilacije) ali zaradi različnih terciarnih struktur,

-

razlika v aminokislinskem zaporedju ni velika in ključna. Dva proteina iste skupine s podobnimi farmakološkimi lastnostmi (na primer biološki sestavini, ki imata isti podkoren mednarodnega nelastniškega imena (INN)), ponavadi štejeta za podobna,

-

se monoklonska protitelesa vežejo na isti ciljni epitop. Ta se ponavadi štejejo za podobna;

ii)

polisaharidi z enakimi ponavljajočimi sladkornimi enotami, tudi če število enot variira in so spremembe posledica polimerizacije (s konjugacijo vred);

iii)

polinukleotidi (vključno terapevstki geni in protismiselni oligonukleotidi), ki so sestavljeni iz dveh ali več različnih nukleotidov, če:

-

razlika v nukleotidnem zaporedju purinskih in pirimidinskih baz ali njihovih derivatov ni velika in ključna. Zato protismiselni oligonukleotidi, pri katerih dodajanje ali opustitev nukleotida/-ov znatno ne vpliva na kinetiko hibridizacije na ciljnem mestu, ponavadi štejejo za podobne. Terapevtski geni, pri katerih razlike v zaporedju niso večje, ponavadi štejejo za podobne;

-

se razlika v strukturi med njimi nanaša na spremembe riboznega ali deoksiriboznega sladkornega ogrodja ali na zamenjavo ogrodja s sintetičnimi analogi;

-

je razlika v vektorskem ali prenosnem sistemu;

iv)

zelo podoben kompleks delno določljivih snovi (kakršni sta dve sorodni virusni cepivi ali dva sorodna izdelka za ciljano celično terapijo);

ali

c)

enako učinkovino v radiofarmacevtskem izdelku ali učinkovino, ki se od izvirne razlikuje v radioaktivnem izotopu (radionuklidu), ligandu, mestu označevanja ali mehanizmu označevanja molekule z radioaktivnim izotopom pod pogojem, da deluje po enakem mehanizmu.

II. PRIDOBITEV DOVOLJENJA ZA PROMET

5. člen

Predlog za izdajo dovoljenja za promet je glede na 14. in 15. člen zakona lahko:

1.

Predlog v skladu s 14. členom zakona, ki vsebuje lastne podatke predlagatelja/proizvajalca o farmacevtsko kemijskem in biološkem, farmakološko-toksikološkem (nekliničnem) in kliničnem preskušanju zdravila;

2.

Predlog v skladu z drugo alineo 15. člena zakona, ki vsebuje lastne podatke predlagatelja/proizvajalca o farmacevtsko kemijskem in biološkem preskušanju in literaturne podatke o farmakološko-toksikološkem in kliničnem preskušanju zdravila, objavljene v javno dostopnih publikacijah, ki po zgradbi in vsebini ustrezajo namenu tega dela dokumentacije. Pogoj za tovrsten predlog je, da se učinkovina najmanj 10 let uporablja kot zdravilo na trgu EU. Če nekateri podatki niso opisani v literaturi, lahko predlagatelj predloži nekatere lastne podatke ali strokovno tehtno obrazložitev, da so sestavine zdravila dobro znane, da je znana njihova učinkovitost in sprejemljiva varnost ter, da je kljub temu, da določeni podatki niso predloženi, varnost in učinkovitost zdravila zagotovljena. To mora biti razvidno tudi iz izvedenskega poročila v pregledu o nekliničnem ter kliničnem preskušanju/dokumentaciji.

3.

Predlog, ki namesto podatkov o farmakološko-toksikološkem in kliničnem preskušanju zdravila vsebuje:

a)

ali v skladu s prvo alineo 15. člena zakona:

-

sklic na popolno dokumentacijo bistveno podobnega zdravila, ki je že na trgu Republike Slovenije;

-

veljavno izjavo imetnika dovoljenja za promet, na čigar dokumentacijo se predlagatelj sklicuje, da se strinja z navedbo sklica na zadevno dokumentacijo;

-

dokazilo o bistveni podobnosti obeh zdravil;

-

dokazilo o usklajenosti obeh zdravil glede povzetka glavnih značilnosti zdravila, navodila za uporabo in ovojnine;

b)

ali v skladu s tretjo alineo 15. člena zakona:

-

dokazilo, da je bistveno podobno zdravilo s popolno dokumentacijo na trgu Republike Slovenije, za katero je dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji ali kateri koli državi članici veljavno vsaj 8 let;

-

dokazilo o bistveni podobnosti obeh zdravil;

-

dokazilo o usklajenosti obeh zdravil glede povzetka glavnih značilnosti zdravila, navodila za uporabo in ovojnine.

4.

Predlog za novo zdravilo, ki vsebuje znane učinkovine v kombinaciji, ki še ni bila uporabljena za terapevtske namene, mora vsebovati rezultate toksikoloških in farmakoloških preskusov in kliničnih preskušanj zadevne kombinacije, ni pa jih treba predložiti za vsako posamezno sestavino.

5.a člen

Zdravilo, ki je pridobilo dovoljenje za promet skladno z določbo točke 3.b prejšnjega člena, ne sme biti v prometu, dokler ne preteče 10 let od izdaje dovoljenja za promet z zdravilom s popolno dokumentacijo.

Obdobje desetih let iz prejšnjega odstavka se podaljša na največ enajst let, če v prvih osmih letih obdobja desetih let imetnik dovoljenja za promet z zdravilom s popolno dokumentacijo pridobi dovoljenje za eno ali več novih terapevtskih indikacij, za katere se med znanstvenim ocenjevanjem pred izdajo dovoljenja ugotovi, da v primerjavi z obstoječimi terapijami prinašajo pomembne klinične koristi.

6. člen

Postopek za pridobitev dovoljenja za promet se začne s predlogom, ki ga predlagatelj predloži agenciji v obliki pisne vloge. V vlogi predlagatelj navede tudi vrsto postopka glede na to, ali gre za:

-

pridobivanje dovoljenja za promet po nacionalnem postopku in ali predvideva poznejši postopek z medsebojnim priznavanjem dovoljenja za promet, ki se začne v zadevnih državah članicah po pridobitvi dovoljenja za promet v referenčni državi članici;

-

pridobivanje dovoljenja za promet po postopku z medsebojnim priznavanjem dovoljenja za promet, ki se začne v zadevnih državah članicah po pridobitvi dovoljenja za promet v referenčni državi članici, in ali je Republika Slovenija v njem zadevna ali referenčna država članica;

-

pridobivanje dovoljenja za promet po decentraliziranem postopku in ali je Republika Slovenija v njem zadevna ali referenčna država članica.

Če gre za postopek z medsebojnim priznavanjem dovoljenja za promet in predlagatelj želi Republiko Slovenijo za referenčno državo, se o tem predhodno dogovori z agencijo.

7. člen

Formalno popolna vloga za pridobitev dovoljenja za promet mora biti sestavljena v skladu s tem pravilnikom, Direktivo 2001/83/ES in Direktivo Komisije 2003/63/ES z dne 25. junija 2003, ki spreminja Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta o kodeksu Skupnosti v zvezi z zdravili za ljudi (UL L št. 159 z dne 27. 6. 2003, z vsemi spremembami, v nadaljnjem besedilu: Direktiva Komisije 2003/63/ES), ob upoštevanju navodil, ki jih je Evropska komisija objavila v pravilih, ki urejajo zdravila v Evropski skupnosti "The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD)" (spletna stran http://dg3.eudra.org/F2/eudralex/index.htm).

Podatke in dokumente mora predlagatelj predložiti v obliki skupnega tehničnega dokumenta (v nadaljnjem besedilu: CTD), ki obsega pet modulov:

-

Modul 1 vsebuje administrativne podatke,

-

Modul 2 vsebuje povzetke o kakovosti, neklinične in klinične povzetke,

-

Modul 3 vsebuje kemične, farmacevtske in biološke podatke,

-

Modul 4 vsebuje neklinična poročila,

-

Modul 5 vsebuje poročila o kliničnih študijah.

Oblika CTD se mora uporabljati za vse vrste vlog za pridobitev dovoljenja za promet, ne glede na to, ali se bo uporabljal nacionalni postopek ali postopek z medsebojnim priznavanjem. Uporabljati se mora za vse vrste zdravil, vključno z novimi kemijskimi učinkovinami, radiofarmacevtskimi izdelki, derivati plazme, cepivi, zdravili rastlinskega izvora, itd.

8. člen

Modul 1 mora vsebovati spremni dopis predlagatelja in naslednje dokumente:

1.1 izčrpen pregled vsebine celotne dokumentacije (kazalo vseh modulov),
1.2 izpolnjen obrazec za pridobitev dovoljenja za promet,
1.3 povzetek glavnih značilnosti zdravila, navodilo za uporabo ter
označevanje, in sicer:
   1.3.1 povzetek glavnih značilnosti zdravila,
   1.3.2 besedilo zunanje in primarne ovojnine,
   1.3.3 navodilo za uporabo,
   1.3.4 predlog/i oziroma osnutek/ki primarne in zunanje ovojnine,
   1.3.5 povzetki glavnih značilnosti zdravila, odobreni v državah
   članicah,
1.4 podatke o izvedencih (biografski in bibliografski podatki, podpis
izvedencev),
1.5 posebne zahteve za različne vrste vlog,
1.6 (aneks I) ocena tveganja za okolje.

9. člen

Spremni dopis predlagatelja mora biti predložen v izvirniku in vsebovati naslednje podatke:

-

glavo/logo, ime in naslov predlagatelja;

-

vrsto vloge v skladu s 5. in 6. členom tega pravilnika;

-

lastniško in nelastniško ime zdravila;

-

farmacevtsko obliko, jakost in pakiranje;

-

ime proizvajalca;

-

pri nacionalnem postopku ter postopku z medsebojnim priznavanjem, kjer je Republika Slovenija referenčna država, predlog ATC oznake, potrjen od Zavoda za farmacijo in preizkušanje zdravil – Ljubljana;

-

predlog načina in režima izdaje;

-

taksne vrednotnice;

-

podatke o številu fasciklov;

-

datum in podpis odgovorne osebe.

Če gre za postopek z medsebojnim priznavanjem dovoljenja za promet, mora predlagatelj navesti, ali je Republika Slovenija v postopku referenčna ali zadevna država.

Če se spremni dopis nanaša na več predlogov za izdajo dovoljenja za promet, mora vsebovati sklic na vsak vključeni predlog.

Spremnemu dopisu morajo biti priložena:

-

dokazila, da predlagatelj izpolnjuje pogoje iz 13. člena oziroma petnajste alinee 4. člena zakona ali sklic na že oddano dokumentacijo;

-

izjava, da je obrazec vloge, povzetek glavnih značilnosti ter farmacevtsko kemijska in biološka dokumentacija pripravljena v dveh enakih izvodih in da bo predlagatelj dvojnik predložil uradnemu kontrolnemu laboratoriju takoj, ko bo prejem vloge potrdila agencija.

10. člen

Pravilnik o postopkih glede dovoljenja za promet z zdravilom

Časovnica